Έλληνας ερευνητής συσχετίζει τη βιταμίνη C με την αντιμετώπιση καρκίνων του αίματος
Πρόσφατη μελέτη της ερευνητικής ομάδας και συνεργατών του Έλληνα Καθηγητή και προέδρου του τμήματος Παθολογίας της ιατρικής σχολής του πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, Ιωάννη Αϋφαντή, έδειξε ευεργετικές ιδιότητες της βιταμίνης C που δημιουργούν ελπίδα για την αντιμετώπιση αιματολογικών καρκίνων. Η βιταμίνη C μπορεί να οδηγήσει σε ωρίμανση και θάνατο τα ελαττωματικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών, τα οποία αλλιώς θα πολλαπλασιάζονταν για να προκαλέσουν καρκίνο του αίματος. Στην ομάδα συμμετείχαν άλλοι 2 Έλληνες ερευνητές, η Σοφία Μπακογιάννη και ο Αριστοτέλης Τσιρίγος.
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε από ερευνητές από το Κέντρο Καρκίνου Perlmutter στο NYU Langone Health και δημοσιεύθηκε online στις 17 Αυγούστου 2017 στο κορυφαίο επστημονικό περιοδικό Cell.
Ορισμένες γενετικές αλλαγές είναι γνωστό ότι μειώνουν την ικανότητα ενός ενζύμου που ονομάζεται TET2 να καθοδηγήσει τα βλαστοκύτταρα να γίνουν ώριμα κύτταρα αίματος, τα οποία τελικά πεθαίνουν, σε πολλούς ασθενείς με ορισμένα είδη λευχαιμίας, λένε οι συγγραφείς. Η νέα μελέτη διαπίστωσε ότι η Βιταμίνη C ενεργοποιεί την ΤΕΤ2 σε ποντίκια που είναι ανεπαρκή για το συγκεκριμένο ένζυμο.
“Είμαστε ενθουσιασμένοι από την προοπτική η υψηλή δόση βιταμίνης C να γίνει μια ασφαλής θεραπεία για ασθένειες του αίματος που προκαλούνται από τα ανεπαρκή TET2 βλαστοκύτταρα, πιθανότατα σε συνδυασμό με άλλες στοχευμένες θεραπείες”, λέει ένας από τους συγγραφείς της μελέτης Benjamin G. Neel, MD, PhD, καθηγητής στο Τμήμα Ιατρικής και διευθυντής του Κέντρου Καρκίνου Perlmutter.
Οι μεταβολές στο γενετικό κώδικα (μεταλλάξεις) που μειώνουν τη λειτουργία της TET2 εντοπίζονται στο 10% των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML), 30% εκείνων με μορφή προ-λευχαιμίας που ονομάζεται μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και σε σχεδόν 50% των ασθενών με χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία. Τέτοιοι καρκίνοι προκαλούν αναιμία, κίνδυνο μόλυνσης και αιμορραγία καθώς τα ανώμαλα βλαστοκύτταρα πολλαπλασιάζονται στο μυελό των οστών μέχρι να επηρεάσουν την παραγωγή των κυττάρων του αίματος, ενώ ο αριθμός των περιπτώσεων αυξάνεται καθώς ο πληθυσμός μεγαλώνει.
Μαζί με αυτές τις ασθένειες, νέες δοκιμές δείχνουν ότι περίπου το 2,5% όλων των ασθενών με καρκίνο στις ΗΠΑ – ή περίπου 42.500 νέοι ασθενείς κάθε χρόνο – μπορεί να αναπτύξει μεταλλάξεις TET2, συμπεριλαμβανομένων μερικών λεμφωμάτων και συμπαγών όγκων, σύμφωνα με τους συγγραφείς.
Τα αποτελέσματα της μελέτης περιστρέφονται γύρω από τη σχέση μεταξύ του TET2 και της κυτοσίνης, ενός από τα τέσσερα “γράμματα” του κώδικα DNA στα γονίδια. Κάθε τύπος κυττάρων έχει τα ίδια γονίδια, αλλά το καθένα παίρνει διαφορετικές οδηγίες για να ενεργοποιήσει μόνο εκείνες που χρειάζονται σε ένα συγκεκριμένο δίκτυο. Αυτοί οι “επιγενετικοί” ρυθμιστικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν τη μεθυλίωση του DNA, την προσκόλληση ενός μικρού μορίου που ονομάζεται ομάδα μεθυλίου σε βάσεις κυτοσίνης οι οποίες σταματούν τη δράση του γονιδίου που τις περιέχει.
Η πρόσδεση και η απομάκρυνση των ομάδων μεθυλίου βελτιώνει επίσης την γονιδιακή έκφραση στα βλαστοκύτταρα, τα οποία μπορούν να ωριμάσουν, να εξειδικευτούν και να πολλαπλασιαστούν για να καταστούν μυϊκά, οστικά, νευρικά ή άλλα είδη κυττάρων. Αυτό συμβαίνει στην αρχή δημιουργίας του ανθρώπινου σώματος, αλλά ο μυελός των οστών διατηρεί τις δεξαμενές των βλαστικών κυττάρων μέχρι την ενηλικίωση, για να τα χρησιμοποιήσει σαν κύτταρα αντικατάστασης ανάλογα με τις ανάγκες. Στη λευχαιμία, δυσλειτουργία σε σήματα που φυσιολογικά δίνουν το ερέθισμα σε ένα βλαστοκύτταρο του αίματος να ωριμάσει, οδηγούν σε αδιάκοπο πολλαπλασιαμό και την παρεμπόδιση παραγωγής κανονικών λευκών αιμοσφαιρίων που απαιτούνται για την καταπολέμηση των λοιμώξεων.
Το ένζυμο που μελετήθηκε σε αυτή τη μελέτη, η Tet methylcytosine dioxygenase 2 (TET2), επιτρέπει οξείδωση των μεθυλομάδων που οδηγείο σε απομάκρυνσή τους από τις κυτοσίνες. Αυτή η “απομεθυλίωση” ενεργοποιεί τα γονίδια που οδηγούν τα βλαστοκύτταρα σε ωρίμανση και τελικά στην αντίστροφη μέτρηση για την αυτοκαταστροφή τους. Αυτό χρησιμεύει ως ένας μηχανισμός για την καταπολέμηση του καρκίνου, και αυτός ο μηχανισμός διαταράσσεται σε ασθενείς με καρκίνο του αίματος με μεταλλάξεις TET2, λέει ο καθηγητής Neel.
Για να προσδιοριστεί η επίδραση των μεταλλάξεων που μειώνουν τη λειτουργία TET2 σε ανώμαλα βλαστοκύτταρα, η ερευνητική ομάδα δημιούργησε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που επέτρεπαν την ελεγχόμενη ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου TET2.
Όπως και στις φυσικά εμφανιζόμενες μεταλλάξεις της ΤΕΤ2 η απενεργοποίηση του ΤΕΤ2 σε ποντίκια διατάραξε τη φυσιολογική συμπεριφορά βλαστικών κυττάρων. Είναι αξιοσημείωτο ότι αυτές οι αλλαγές αντιστράφηκαν όταν η έκφραση του TET2 αποκαταστάθηκε με ένα γενετικό τέχνασμα. Προηγούμενες εργασίες είχαν δείξει ότι η βιταμίνη C θα μπορούσε να διεγείρει τη δραστηριότητα της TET2 και των «συγγενών» της TET1 και TET3. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι οι υψηλές δόσεις βιταμίνης C, που μπορούν να χορηγηθούν μόνο ενδοφλεβίως, μπορεί να αναστρέψουν τα αποτελέσματα της ανεπάρκειας του TET2.
Πράγματι, διαπίστωσαν ότι η βιταμίνη C έκανε το ίδιο πράγμα με την γενετική αποκατάσταση της λειτουργίας του TET2. Με την προαγωγή της απομεθυλίωσης του DNA, οι υψηλές δόσεις θεραπείας με βιταμίνη C οδήγησαν βλαστοκύτταρα σε ωρίμανση και κατέστειλαν την ανάπτυξη βλαστικών κυττάρων καρκίνου λευχαιμίας από ανθρώπους που εμφυτεύτηκαν σε ποντίκια.
“Είναι ενδιαφέρον ότι διαπιστώσαμε επίσης ότι η θεραπεία με βιταμίνη C είχε επίδραση στα λευχαιμικά βλαστοκύτταρα που μοιάζει με βλάβη στο DNA τους”, λέει η ερευνήτρια Luisa Cimmino, PhD, βοηθός καθηγητής στο Τμήμα Παθολογίας στο NYU Langone Health. “Για το λόγο αυτό, αποφασίσαμε να συνδυάσουμε τη βιταμίνη C με έναν αναστολέα PARP, έναν τύπο φαρμάκου που είναι γνωστό ότι προκαλεί καρκινικό κυτταρικό θάνατο παρεμποδίζοντας την αποκατάσταση της βλάβης του DNA και έχει ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία ορισμένων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο συνδυασμός των φαρμάκων είχε προθετική επίδραση στα βλαστοκύτταρα λευχαιμίας, οδηγώντας τα ταχύτερα προς την diaforopoiisi (differentiation) και τον κυτταρικό θάνατο. Τα αποτελέσματα δείχνουν επίσης ότι η βιταμίνη C θα μπορούσε να οδηγήσει τα λευχαιμικά βλαστοκύτταρα χωρίς μεταλλάξεις του TET2 προς το θάνατο, λέει η Δρ. Cimmino.
«Η ομάδα μας εργάζεται για τον εντοπισμό γενετικών αλλαγών που συμβάλλουν στον κίνδυνο για λευχαιμία σε σημαντικές ομάδες ασθενών,» λέει ο κύριος συγγραφέας της μελέτης Δρ. Ιωάννης Αϋφαντής, καθηγητής και πρόεδρος του Τμήματος Παθολογίας στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης. “Αυτή η μελέτη προσθέτει τη στόχευση της μη φυσιολογική απομεθυλίωσης που κάνει η ΤΕΤ2 στη λίστα των πιθανών νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων”.
Εκτός από τους Benjamin Neel, Iωάννη Αϋφαντή και Luisa Cimmino στη μελέτη συμμετείχαν οι: Ιγκόρ Dogalev, Yubao Wang, Gaelle Martin, Jingjing Wang, Victor Ng, Bo Xia, Μάθιου Witkowski, Μαρίζα Mitchell-Flack, Isabella Grillo, Σοφία Μπακογιάννη, Delphine Ndiaye-Lobry, Μαρία Guillamot-Ruano, Robert Banh, Christopher Park, και ο Αριστοτέλης Τσιρίγος από το Τμήμα Παθολογίας στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης Ιατρική Σχολή και το Perlmutter Κέντρο Καρκίνου. Αρκετοί συγγραφείς ήταν επίσης μέρος του Κέντρου Ιατρικής Πληροφορικής και Βιοπληροφορικής στην Ιατρική Σχολή του NYU.
Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (RO1 CA216421, R01 CA194923, R01 CA169784, R01 CA133379, R01CA149655, 5R01CA173636 και R01 CA49132), την εταιρεία λευχαιμίας και λεμφώματος (TRP # 6340-11 και LLS # 6373-13), το Τμήμα Υγείας της Πολιτείας της Νέας Υόρκης (CO030132), και μια πιλοτική επιχορήγηση λεμφώματος Feinberg, καθώς και από το Ίδρυμα Χημειοθεραπείας, το Ίδρυμα V για την Έρευνα του Καρκίνου, το ίδρυμα για παιδικούς καρκίνους Alex’s Lemonade Stand, Ίδρυμα Έρευνας για τον Καρκίνο του Αγίου Baldrick, καθώς και το Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes.
Η Σχολή Ιατρικής της NYU είναι μια από τις κορυφαίες ιατρικές σχολές των ΗΠΑ. Για 175 χρόνια, η Ιατρική Σχολή του NYU έχει εκπαιδεύσει χιλιάδες γιατρούς και επιστήμονες που συνέδραμαν στην παγκόσμια ιατρική ιστορία και βελτίωσαν τη ζωή αμέτρητων ανθρώπων. Αναπόσπαστο μέρος του ιατρικού κέντρου NYU Langone Health, η Ιατρική Σχολή, είναι αφοσιωμένη στη βελτίωση της ανθρώπινης υγείας μέσω της ιατρικής εκπαίδευσης, της επιστημονικής έρευνας και της άμεσης φροντίδας των ασθενών.
